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普林斯頓大學(xué)的一個(gè)研究小組今天在《細(xì)胞》雜志上報(bào)道說，他們發(fā)現(xiàn)了一種化合物SCH-79797，它可以同時(shí)刺穿細(xì)菌壁并破壞細(xì)胞內(nèi)的葉酸，同時(shí)對抗生素具有免疫力。

細(xì)菌感染有兩種口味-革蘭氏陽性和革蘭氏陰性-以發(fā)現(xiàn)如何區(qū)分細(xì)菌的科學(xué)家命名。關(guān)鍵區(qū)別在于革蘭氏陰性細(xì)菌的外層鎧裝了大多數(shù)抗生素。實(shí)際上，近30年來，沒有新的革蘭氏陰性殺傷藥上市。

普林斯頓大學(xué)埃德溫·格蘭特·康克林生物學(xué)教授，該論文的資深作者澤默·吉泰說：“這是第一種可靶向革蘭氏陽性和革蘭氏陰性而無耐藥性的抗生素。” “從“為什么有用”的角度來看，這是癥結(jié)所在。但是，作為科學(xué)家，我們最興奮的是，我們發(fā)現(xiàn)了這種抗生素的工作原理-通過一個(gè)分子內(nèi)的兩種不同機(jī)制進(jìn)行攻擊-希望這種方法具有普遍性，將來會(huì)帶來更好的抗生素和新型抗生素。”

抗生素的最大弱點(diǎn)是細(xì)菌迅速發(fā)展起來抵抗它們，但是普林斯頓大學(xué)的研究小組發(fā)現(xiàn)，即使付出了巨大的努力，它們也無法對這種化合物產(chǎn)生任何抵抗力。吉泰說：“這確實(shí)很有希望，這就是為什么我們稱該化合物的衍生物為'Irresistin'。”

這是抗生素研究的圣杯：一種對人類有效的疾病，對抵抗力具有免疫力，同時(shí)又對人類安全（不同于摩擦酒精或漂白劑，后者對人體細(xì)胞和細(xì)菌細(xì)胞都具有致命的致命性）。

對于抗生素研究人員來說，這就像發(fā)現(xiàn)將鉛轉(zhuǎn)換成金的配方或騎獨(dú)角獸一樣-每個(gè)人都想要但沒人真正相信的東西，2019年獲得博士學(xué)位的James Martin說。研究生，他的大部分職業(yè)生涯都花在這個(gè)建筑上。他說：“我的第一個(gè)挑戰(zhàn)是說服實(shí)驗(yàn)室這是真的。”

但是，不可抗拒是一把雙刃劍。典型的抗生素研究涉及找到一種可以殺死細(xì)菌的分子，繁殖多個(gè)世代直到細(xì)菌對其產(chǎn)生抗藥性，研究該抗藥性的確切運(yùn)作方式，并首先對其進(jìn)行逆向工程。

但是由于SCH-79797不可抗拒，因此研究人員沒有任何反向工程師可以使用。

吉泰說：“這是一項(xiàng)真正的技術(shù)壯舉。” “從使用方面來講，沒有阻力是一個(gè)優(yōu)勢，但從科學(xué)方面來說是一個(gè)挑戰(zhàn)。”

該研究小組面臨兩個(gè)巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)：試圖證明其負(fù)面影響-任何東西都無法抵抗SCH-79797-然后弄清楚該化合物的工作原理。

為了證明其抗藥性，Martin嘗試了無數(shù)種不同的測定和方法，沒有一種方法能揭示出對SCH化合物的抗藥性。最終，他嘗試了蠻力：連續(xù)25天，他“串行地”傳給了他，這意味著他一次又一次地將細(xì)菌暴露于這種藥物中。由于細(xì)菌每代大約需要20分鐘，所以細(xì)菌有數(shù)百萬次機(jī)會(huì)發(fā)展抗藥性-但事實(shí)并非如此。為了檢查他們的方法，研究小組還對其他抗生素（新霉素，甲氧芐啶，乳鏈菌肽和慶大霉素）進(jìn)行了連續(xù)傳代，并迅速對其產(chǎn)生了抗藥性。

證明否定在技術(shù)上是不可能的，因此研究人員使用了“無法檢測到的低電阻頻率”和“沒有可檢測到的電阻”之類的詞組，但結(jié)果是SCH-79797不可抗拒-因此，他們將其命名為其衍生化合物Irresistin 。

他們還嘗試將其用于以抗生素耐藥性著稱的細(xì)菌物種，包括淋病奈瑟氏球菌（Neisseria gonorrhoeae），該菌在疾病控制與預(yù)防中心發(fā)布的緊急威脅排名中名列前五。

吉塔伊說：“淋病在多藥耐藥性方面構(gòu)成了巨大的問題。” “我們已經(jīng)沒有足夠的淋病藥物。在大多數(shù)常見的感染中，老式的仿制藥仍然有效。兩年前我患鏈球菌性喉炎時(shí)，我服用了青霉素-G-1928年發(fā)現(xiàn)的青霉素！但是對于淋病奈瑟氏球菌（N. gonorrhoeae）是在大學(xué)校園中傳播的標(biāo)準(zhǔn)菌株，具有極強(qiáng)的抗藥性，曾經(jīng)作為最后一道防線的是奈瑟菌屬緊急情況下的防碎玻璃藥，現(xiàn)在已成為第一線。照護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)，而且確實(shí)沒有備用的備用玻璃。這就是為什么這種特別重要且令人興奮的可以治愈的原因。”

研究人員甚至從世界衛(wèi)生組織的保險(xiǎn)庫中獲得了淋病奈瑟菌最具抗藥性的樣本-一種對每種已知抗生素都有抗藥性的菌株-“喬表明我們的人仍然殺死了該菌株，”吉泰說，指的是論文的第一作者兼Gitai Lab的實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理Joseph Sheehan。“我們對此感到非常興奮。”

毒箭

由于沒有抵抗逆向工程技術(shù)的能力，研究人員花費(fèi)了數(shù)年的時(shí)間，試圖使用大量方法來確定分子如何殺死細(xì)菌，從發(fā)現(xiàn)青霉素到最先進(jìn)的技術(shù)，這些經(jīng)典技術(shù)一直存在。

馬丁稱其為“除廚房水槽外的所有東西”，最終揭示出SCH-79797在一個(gè)分子內(nèi)使用兩種不同的機(jī)制，如涂有毒藥的箭頭。

劉易斯·西格勒綜合基因組學(xué)研究所講師，分子生物學(xué)副研究員本杰明·布拉頓說：“箭頭必須尖銳才能吸收毒物，但毒物也必須自行殺死。”是另一位第一作者。

箭頭對準(zhǔn)外膜-甚至刺穿革蘭氏陰性細(xì)菌的厚盔甲-而毒藥切碎葉酸，這是RNA和DNA的基本組成部分。研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)這兩種機(jī)制協(xié)同作用，并結(jié)合了多個(gè)部分。

“如果只將其分為兩半-有可以攻擊這兩種途徑的市售藥物-只是將它們倒入同一罐中，其殺滅效果就不如我們將它們加入其中的分子殺滅在一起。”布拉頓說。

有一個(gè)問題：原始的SCH-79797殺死人細(xì)胞和細(xì)菌細(xì)胞的水平大致相似，這意味著作為藥物，它有殺死患者的危險(xiǎn)，然后才殺死感染。衍生產(chǎn)品Irresistin-16修復(fù)了該問題。它對細(xì)菌的效力是人類細(xì)胞的近1000倍，使其成為一種有前途的抗生素。作為最后的確認(rèn)，研究人員證明他們可以使用Irresistin-16治愈淋病奈瑟氏球菌感染的小鼠。

新希望

斯坦福大學(xué)生物工程學(xué)，微生物學(xué)和免疫學(xué)教授黃凱昌（KC Huang）說，這種中毒的箭頭范例可能會(huì)徹底改變抗生素的研發(fā)。

黃說：“不可高估的是，抗生素研究已經(jīng)停滯了幾十年。” “很難找到一個(gè)經(jīng)過充分研究但又急需新能源的科學(xué)領(lǐng)域。”

2004年至2008年在普林斯頓大學(xué)（Princeton）從事博士后研究的黃仁勛說：“有毒的箭頭，即兩種攻擊細(xì)菌的機(jī)制之間的協(xié)同作用，可以提供確切的信息。這種化合物本身已經(jīng)非常有用，而且人們可以開始設(shè)計(jì)受此啟發(fā)的新化合物。這就是使這項(xiàng)工作如此令人興奮的原因。”

特別是，箭頭和毒藥這兩種機(jī)制中的每一種都針對細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中都存在的過程。葉酸對哺乳動(dòng)物至關(guān)重要（這就是為什么要告知孕婦服用葉酸的原因），當(dāng)然細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞都具有膜。吉泰說：“這給了我們很大的希望，因?yàn)槿藗兤毡楹雎粤艘徽啄繕?biāo)，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為，'哦，我不能瞄準(zhǔn)那個(gè)目標(biāo)，因?yàn)槟菢拥脑捨乙矔?huì)殺人。'” 。

黃說：“這樣的研究表明，我們可以回到過去，重新審視我們認(rèn)為開發(fā)新抗生素的局限性。” “從社會(huì)的角度來看，對未來有了新的希望真是太好了。”